Ingeniero de investigadores ARN-compuestos dirigidos que desactivan el motor de replicación del coronavirus pandémico.
El químico de Scripps Research, Matthew Disney, PhD, y sus colegas han creado compuestos similares a fármacos que, en estudios de células humanas, se unen y destruyen el llamado “elemento de cambio de marco” del coronavirus pandémico para detener la replicación del virus. El framehifter es un dispositivo similar a un embrague que el virus necesita para generar nuevas copias de sí mismo después de infectar células.
“Nuestro concepto era desarrollar medicamentos con plomo capaces de romper COVID-19“El embrague”, dice Disney. “No permite el cambio de marchas”.
Los virus se propagan entrando en las células y luego utilizando la maquinaria de construcción de proteínas de las células para producir nuevas copias infecciosas. Su material genético debe ser compacto y eficiente para llegar a las células.
El coronavirus pandémico se mantiene pequeño al tener una cadena de material genético que codifica múltiples proteínas necesarias para ensamblar un nuevo virus. Un elemento de cambio de marco similar a un embrague obliga a los motores de construcción de proteínas de las células, llamados ribosomas, a pausar, deslizarse a una marcha diferente o marco de lectura, y luego reiniciar el ensamblaje de proteínas nuevamente, produciendo así diferentes proteínas de la misma secuencia.
Pero hacer un medicamento capaz de detener el proceso no es nada sencillo. El virus que causa COVID-19 codifica su secuencia genética en ARN, primo químico de ADN. Históricamente, ha sido muy difícil unir ARN con medicamentos administrados por vía oral, pero el grupo de Disney ha estado desarrollando y perfeccionando herramientas para hacerlo durante más de una década.
El informe de los científicos, titulado “Dirigirse al SARS-CoV-2 RNA Genome with Small Molecule Binders and Ribonuclease Targeting Quimera (RIBOTAC) Degraders ”, aparece hoy (30 de septiembre de 2020) en la revista Ciencia Central ACS.
Disney enfatiza que este es un primer paso en un largo proceso de refinamiento e investigación que tenemos por delante. Aun así, los resultados demuestran la viabilidad de atacar directamente el ARN viral con fármacos de molécula pequeña, dice Disney. Su estudio sugiere que otras enfermedades virales de ARN pueden eventualmente ser tratadas a través de esta estrategia, agrega.
“Este es un estudio de prueba de concepto”, dice Disney. “Colocamos el elemento de cambio de marco en las células y demostramos que nuestro compuesto se une al elemento y lo degrada. El siguiente paso será hacer esto con todo el virus COVID y luego optimizar el compuesto “.
Matthew Disney, PhD, de Scripps Research en Jupiter, Florida, ha pasado más de una década desarrollando herramientas para hacer del ARN un objetivo farmacológico para curar enfermedades. El último objetivo de su laboratorio es el COVID-19, causado por un virus de ARN. Crédito: Scott Wiseman para Scripps Research
El equipo de Disney colaboró con el profesor asistente de la Universidad Estatal de Iowa, Walter Moss, PhD, para analizar y predecir la estructura de las moléculas codificadas por el genoma viral, en busca de sus vulnerabilidades.
“Al acoplar nuestros enfoques de modelado predictivo a las herramientas y tecnologías desarrolladas en el laboratorio de Disney, podemos descubrir rápidamente elementos farmacológicos en el ARN”, dice Moss. “Estamos utilizando estas herramientas no solo para acelerar el progreso hacia los tratamientos para COVID-19, sino también para una serie de otras enfermedades”.
Los científicos se concentraron en el elemento de cambio de marco del virus, en parte, porque presenta un segmento estable en forma de horquilla, que actúa como un joystick para controlar la formación de proteínas. Unir el joystick con un compuesto similar a una droga debería deshabilitar su capacidad para controlar el cambio de marco, predijeron. El virus necesita todas sus proteínas para hacer copias completas, por lo que perturbar al cambiaforma y distorsionar incluso una de las proteínas debería, en teoría, detener el virus por completo.
Usando una base de datos de entidades químicas de unión a ARN desarrollada por Disney, encontraron 26 compuestos candidatos. Más pruebas con diferentes variantes de la estructura de cambio de fotogramas revelaron tres candidatos que los unían bien, dice Disney.
El equipo de Disney en Júpiter, Florida se dispuso rápidamente a probar los compuestos en células humanas que llevan el elemento de cambio de marco de COVID-19. Esas pruebas revelaron que uno, C5, tuvo el efecto más pronunciado, de una manera dependiente de la dosis, y no se unió al ARN involuntario.
Luego fueron más allá y diseñaron el compuesto C5 para que llevara una señal de edición de ARN que hace que la célula destruya específicamente el ARN viral. Con la adición del editor de ARN, “estos compuestos están diseñados para eliminar básicamente el virus”, dice Disney.
Las células necesitan ARN para leer el ADN y construir proteínas. Las células tienen un proceso natural para eliminar el ARN de las células una vez que terminan de usarlas. Disney ha aprovechado químicamente este sistema de eliminación de desechos para masticar el ARN de COVID-19. Su sistema se llama RIBOTAC, abreviatura de “Ribonuclease Targeting Chimera”.
Agregar un RIBOTAC al compuesto C5 anti-COVID aumenta diez veces su potencia, dice Disney. Queda mucho más trabajo por delante para que esto se convierta en un medicamento que llegue a los ensayos clínicos. Debido a que es una forma totalmente nueva de atacar un virus, queda mucho por aprender, dice.
“Queríamos publicarlo lo antes posible para mostrar a la comunidad científica que el genoma del ARN de COVID es un objetivo farmacológico. Nos hemos encontrado con muchos escépticos que pensaban que no se puede apuntar a ningún ARN con una molécula pequeña ”, dice Disney. “Este es otro ejemplo que esperamos ponga al ARN a la vanguardia de la ciencia médica moderna como objetivo de un fármaco”.
Referencia: 30 de septiembre de 2020, Ciencia Central ACS.
DOI: 10.1021 / acscentsci.0c00984
