Las vibraciones de las proteínas del coronavirus pueden desempeñar un papel en la infectividad y la letalidad

El estudio sugiere que las propiedades mecánicas de las proteínas de pico pueden predecir la infectividad y la letalidad de diferentes coronavirus.

Cuando alguien se esfuerza por abrir una cerradura con una llave que no parece funcionar del todo, a veces le ayudará a mover la llave un poco. Ahora, una nueva investigación de MIT sugiere que los coronavirus, incluido el que causa el Covid-19, pueden usar un método similar para engañar a las células para que dejen entrar a los virus. Los hallazgos podrían ser útiles para determinar qué tan peligrosas pueden ser las diferentes cepas o mutaciones de coronavirus, y podrían apuntar a un nuevo enfoque para desarrollar tratamientos.

Los estudios sobre cómo las proteínas de punta, que dan a los coronavirus su apariencia distintiva de corona, interactúan con las células humanas generalmente involucran mecanismos bioquímicos, pero para este estudio los investigadores adoptaron un enfoque diferente. Usando simulaciones atomísticas, observaron los aspectos mecánicos de cómo las proteínas de las espigas se mueven, cambian de forma y vibran. Los resultados indican que estos movimientos vibracionales podrían explicar una estrategia que utilizan los coronavirus, que puede engañar a un mecanismo de bloqueo en la superficie de la célula para que deje que el virus atraviese la pared celular para que pueda secuestrar los mecanismos reproductivos de la célula.

El equipo encontró una fuerte relación directa entre la velocidad y la intensidad de las vibraciones de los picos y la facilidad con la que el virus podía penetrar en la célula. También encontraron una relación opuesta con la tasa de mortalidad de un coronavirus determinado. Debido a que este método se basa en comprender la estructura molecular detallada de estas proteínas, los investigadores dicen que podría usarse para detectar coronavirus emergentes o nuevas mutaciones de Covid-19, para evaluar rápidamente su riesgo potencial.

Los hallazgos, del profesor de ingeniería civil y ambiental del MIT Markus Buehler y el estudiante de posgrado Yiwen Hu, se publican en la revista. Importar.

Todas las imágenes que vemos del SARS-CoV-2 virus son un poco engañosos, según Buehler. “El virus no se ve así”, dice, porque en realidad toda la materia en la escala nanométrica de átomos, moléculas y virus “se mueve y vibra continuamente. Realmente no se parecen a esas imágenes de un libro de química o un sitio web “.

El laboratorio de Buehler se especializa en átomo-simulación atómica de moléculas biológicas y su comportamiento. Tan pronto como apareció Covid-19 y se dispuso de información sobre la composición de la proteína del virus, Buehler y Hu, un estudiante de doctorado en ingeniería mecánica, se pusieron en acción para ver si las propiedades mecánicas de las proteínas desempeñaban un papel en su interacción con el ser humano. cuerpo.

Las diminutas vibraciones a nanoescala y los cambios de forma de estas moléculas de proteína son extremadamente difíciles de observar experimentalmente, por lo que las simulaciones atomísticas son útiles para comprender lo que está sucediendo. Los investigadores aplicaron esta técnica para observar un paso crucial en la infección, cuando una partícula de virus con sus picos de proteína se adhiere a un receptor de células humanas llamado receptor ACE2. Una vez que estos picos se unen al receptor, se abre un canal que permite que el virus penetre en la célula.

Ese mecanismo de unión entre las proteínas y los receptores funciona como un candado y una llave, y es por eso que las vibraciones son importantes, según Buehler. “Si es estático, simplemente encaja o no encaja”, dice. Pero los picos de proteínas no son estáticos; “Están vibrando y cambiando ligeramente su forma continuamente, y eso es importante. Las teclas son estáticas, no cambian de forma, pero ¿qué pasaría si tuvieras una tecla que cambia continuamente de forma: está vibrando, se está moviendo, se está transformando ligeramente? Van a encajar de manera diferente dependiendo de cómo se vean en el momento en que colocamos la llave en la cerradura “.

Cuanto más puede cambiar la “clave”, razonan los investigadores, más probable es que encuentre un ajuste.

Buehler y Hu modelaron las características vibratorias de estas moléculas de proteínas y sus interacciones, utilizando herramientas analíticas como el “análisis de modo normal”. Este método se utiliza para estudiar la forma en que se desarrollan y propagan las vibraciones, modelando los átomos como masas puntuales conectadas entre sí por resortes que representan las diversas fuerzas que actúan entre ellos.

Descubrieron que las diferencias en las características vibratorias se correlacionan fuertemente con las diferentes tasas de infectividad y letalidad de diferentes tipos de coronavirus, extraídas de una base de datos global de números de casos confirmados y tasas de letalidad. Los virus estudiados incluyeron SARS-CoV, MERS-CoV, SATS-CoV-2 y de una mutación conocida del virus SARS-CoV-2 que se está volviendo cada vez más frecuente en todo el mundo. Esto hace que este método sea una herramienta prometedora para predecir los riesgos potenciales de los nuevos coronavirus que surgen, como probablemente lo harán, dice Buehler.

En todos los casos que han estudiado, dice Hu, una parte crucial del proceso son las fluctuaciones en una oscilación ascendente de una rama de la molécula de proteína, lo que ayuda a que sea accesible para unirse al receptor. “Ese movimiento tiene una importancia funcional significativa”, dice. Otro indicador clave tiene que ver con la relación entre dos movimientos vibracionales diferentes en la molécula. “Encontramos que estos dos factores muestran una relación directa con los datos epidemiológicos, la infectividad del virus y también la letalidad del virus”, dice.

Las correlaciones que encontraron significan que cuando aparecen nuevos virus o nuevas mutaciones de los existentes, “se pueden analizar desde un punto de vista puramente mecánico”, dice Hu. “Puede observar las fluctuaciones de estas proteínas de pico y descubrir cómo pueden actuar en el aspecto epidemiológico, como cuán infecciosa y grave sería la enfermedad”.

Potencialmente, estos hallazgos también podrían proporcionar una nueva vía para la investigación sobre posibles tratamientos para Covid-19 y otras enfermedades por coronavirus, dice Buehler, especulando que podría ser posible encontrar una molécula que se uniera a las proteínas de la punta de una manera que se endureciera. ellos y limitar sus vibraciones. Otro enfoque podría ser inducir vibraciones opuestas para cancelar las naturales en los picos, de manera similar a la forma en que los auriculares con cancelación de ruido suprimen los sonidos no deseados.

A medida que los biólogos aprenden más sobre los diversos tipos de mutaciones que tienen lugar en los coronavirus e identifican qué áreas de los genomas están más sujetos a cambios, esta metodología también podría usarse de manera predictiva, dice Buehler. Se podrían simular todos los tipos de mutaciones más probables que surjan, y se podrían marcar las que tienen el potencial más peligroso para que el mundo pueda estar alerta para observar cualquier signo de la aparición real de esas cepas en particular. Buehler agrega: “La mutación G614, por ejemplo, que actualmente domina la propagación de Covid-19 en todo el mundo, se prevé que sea un poco más infecciosa, según nuestros hallazgos, y un poco menos letal”.

Mihri Ozkan, profesor de ingeniería eléctrica e informática en la Universidad de California en Riverside, que no estaba conectado a esta investigación, dice que este análisis “señala la correlación directa entre las características nanomecánicas y la tasa de letalidad e infección del coronavirus. Creo que su trabajo hace que el campo avance significativamente para encontrar conocimientos sobre la mecánica de las enfermedades y las infecciones ”.

Ozkan agrega que “si en las condiciones ambientales naturales, se dan las proporciones generales de flexibilidad y movilidad previstas en este trabajo, identificar un inhibidor eficaz que pueda bloquear la proteína de pico para evitar la unión podría ser un santo grial para prevenir las infecciones por SARS-CoV-2, que todos necesitamos ahora desesperadamente “.

Referencia: “Análisis comparativo de las características nanomecánicas de las proteínas de pico de coronavirus y correlación con la letalidad y la tasa de infección” por Yiwen Hu y Markus J. Buehler, 30 de octubre de 2020, Importar.
DOI: 10.1016 / j.matt.2020.10.032

La investigación fue apoyada por el MIT-IBM Watson AI Lab, la Oficina de Investigación Naval y los Institutos Nacionales de Salud.