Bağışıklık sisteminde fren bırakan ilaçlar, daha önce tedavi edilemeyen kanserli binlerce kişiye yardımcı oldu. Yine de, kontrol noktası engelleyicileri olarak bilinen bu tedaviler (SN: 10/1/18), birçok hastada başarısız olur ve bazı kanserler için kötü çalışır. Çünkü vücudun savunma sistemi birden fazla şekilde durabilir.
Kontrol noktası blokerleri geleneksel olarak belirli bir fren setini hedefler: Vücudun T hücrelerini devre dışı bırakan ve kanserin kontrolsüz büyümesine izin veren protein etkileşimleri. Ancak ek bir fren de iş başında olabilir – miyeloid türevi baskılayıcı hücreler veya MDSC’ler olarak adlandırılan bir bağışıklık hücresi popülasyonu. Bu hücreler kanserli kişilerde alışılmadık derecede yüksek seviyelere ulaşır.
Şimdi, farelerdeki deneyler, MDSC’leri hedefleyen diğer ilaçlarla eşleştirilirse bağışıklık kontrol noktası terapilerinin bir hız kazanabileceğini düşündürmektedir. Araştırmacılar, ilk bulgularını, neredeyse Haziran ayı sonlarında yapılan Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği’nin yıllık toplantısında bildirdiler.
MDSC’ler, bağışıklık sisteminde genel ilk yanıt veren olarak görev yapan nötrofiller ve makrofajlarla aynı aileden gelen olgunlaşmamış hücrelerin bir karışımıdır. MDSC’ler onlarca yıl önce bilim adamlarının dikkatini çekti, ancak son birkaç yıla kadar kanserdeki önemleri ortaya çıkmadı.
Columbus’taki Ohio State Üniversitesi’nde cerrahi onkolog William Carson III, “Normal işlevleri işleri yavaşlatmaktır” diyor. Carson, onları devre dışı bırakmanın bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine daha hızlı bir saldırı başlatmasına izin verebileceğini düşündü.
Gelişmiş melanom için kontrol noktası blokerleri alan kişilerle ilgili bir 2016 araştırmasında, kanlarında daha düşük MDSC seviyeleri olan hastalar bağışıklık tedavisine daha iyi yanıt verdiler ve daha uzun yaşadılar. Bu, Carson ve meslektaşlarını baskılayıcı hücrelerden kurtulmanın kontrol noktası engelleyicilerinin daha iyi çalışması için bir ortam yaratıp yaratamayacağını merak ettirdi. Ve potansiyel olarak bunu başarabilecek bir ilaç sınıfını biliyorlardı: Brd4 inhibitörleri.
Tümör hücrelerinde, Brd4 proteini, MDSC’leri destekleyen bazıları da dahil olmak üzere çeşitli genlerin aktivitesini düzenler. Belki de bir Brd4 inhibe edici ilaç, kontrol noktası blokerlerine işlerini yapmak için serbest dizgin verebilir.
Bu fikri test etmek için, Carson’un laboratuvarında bir doktor-araştırmacı olan Andrew Stiff, implante meme tümörleri olan farelerde – kontrol noktası blokajına kötü yanıt veren bir insan kanseri türü – çalışmalar yaptı. Kontrol noktası engelleyici anti-PDL1 ile tedavi edilen fareler arasında 11 hayvanın üçünde tümör büyümesi yavaşladı. Sadece plasebo ilacı veya Brd4 inhibitörü ile tedavi edilen fareler daha da kötüleşti. Üçüncü bir hayvan grubuna, T hücreleri üzerindeki frenleri serbest bırakmayı ve aynı zamanda baskılayıcı hücreleri frenlemeyi amaçlayan kombinasyon terapisi, anti-PDL1 ve bir Brd4 inhibitörü verildi. Stiff 24 Haziran’da AACR toplantısında tüm farelerin bu farelerden 11’inde küçüldüğünü bildirdi.
Tedavi edilen farelerde dolaşımda ve tümör bölgesinde daha az MDSC vardı. Brd4 inhibitörlerinin MDSC’leri doğrudan öldürmek veya büyüme ve genişlemelerini yönlendiren bir molekülü baskılamak da dahil olmak üzere çeşitli şekillerde etkileyebileceğini öne süren diğer deneyler.
Ekip birkaç farklı Brd4 inhibitörü ile ve göğüs, kolon veya akciğer tümörü olan farelerde benzer sonuçlar elde etti. İlk ve yayınlanmamış olmasına rağmen, bulgular Brd4 inhibitörlerinin “bağışıklık sisteminde ek bir fren olan ve bağışıklık uyarıcı ilaçların daha iyi çalışmasına izin veren bu bağışıklık baskılayıcı hücrelerden kurtulabileceğini” gösteriyor.
Bu baskılayıcı hücreleri hedeflemenin başka yolları da vardır. Columbia Üniversitesi Irving Tıp Merkezi’nde bir gastroenterolog olan Timothy Wang ve meslektaşları, trefoil faktör 2 veya TFF2 adı verilen bir anti-enflamatuar peptit kullanarak gitti. Daha önce, Wang ve meslektaşları, bazı T hücrelerinin, enflamatuar yanıtları azaltmak için TFF2 salgıladığını ve TFF2 farelerinin verilmesinin bağışıklık sistemini güçlendirebileceğini ve tümör büyümesini yavaşlatabildiğini gösterdiler.
Yeni bir çalışmada, Wang ve kanser biyoloğu Woosook Kim tarafından yönetilen bir ekip, fareleri kolorektal tümörler oluşturmak için kimyasal olarak uyardı. 22 Haziran tarihli sanal AACR toplantısında, bazı hayvanların çok sayıda MDSC üretmesine ve tümörleri hızlı bir şekilde büyütmelerine neden olan genetik manipülasyonlar vardı.
İnsan hastalar gibi bu fareler de anti-PD1 bağışıklık tedavisine zayıf yanıt verdi. Bununla birlikte, TFF2 ve anti-PD1’in birleştirilmesi, agresif kanserli beş hayvanın hepsinde tümörleri küçültmüştür.
Wang, bu pilot çalışma için TFF2’yi sentezlemek pahalıydı, bu yüzden ekibi az sayıda hayvan üzerinde sadece tek bir dozu test edebiliyordu. Wang, “Burada herhangi bir yanıt alabilmemiz ve anti-PD1 ile bir dereceye kadar sinerji göstermemiz çok cesaret verici” diyor.
Kanser immünoterapileri geliştiren Boston bölgesindeki bir şirket olan Palleon Pharmaceuticals’ın baş bilimsel sorumlusu Li Peng (SN: 3/21/17), Wang’ın ekibi gibi kimyasal olarak indüklenen tümör modellerinin, insan kanserini, bağışıklık tedavisi çalışmaları için daha yaygın olarak kullanılan implante tümör modellerinden daha iyi taklit etme eğiliminde olduğunu belirtmektedir.
Bununla birlikte, bir ilacın farelerdeki etkinliği geleneksel olarak insan hastalarda etkisi ile çok az korelasyon göstermiştir. Örneğin, anti-PD1 ve anti-PDL1 terapileri farelerde tümör büyümesini sadece hafifçe yavaşlattı – ancak bugün bunlar “insanlarda immüno-onkoloji tedavisinin temel taşı… ve iyi tolere ediliyor” diyor Peng. Bir başka örnek: STING agonistleri. Bir dizi konakçı savunma genini aktive eden bu ilaçlar, farelerde gangsterler gibi çalıştı, ancak şu ana kadar klinik çalışmalarda sular altında kaldı.
Şu anda binden fazla başka deneme kontrol noktası blokerlerini tek başına veya ek ilaçlarla birlikte test ediyor ve bazıları küçük hücreli dışı akciğer kanserini hedefleyen insanlarda olduğu gibi bazı umutlar gösteriyor. Yine de bağışıklık sistemi o kadar sofistike ki, fren katmanları üzerine katmanlar var, mevcut yaklaşımlar “sadece yüzeyi çiziyor olabilir” diyor Peng.
Dikkat: Sitemiz herkese açık bir platform olduğundan, çox fazla kişi paylaşım yapmaktadır. Sitenizden izinsiz paylaşım yapılması durumunda iletişim bölümünden bildirmeniz yeterlidir.
Source link
