Wei Li, Ph.D., de Pitt, demuestra un paso en el proceso de obtención de un fármaco potencial contra COVID-19. Crédito: UPMC
Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han aislado la molécula biológica más pequeña hasta la fecha que neutraliza completa y específicamente la SARS-CoV-2 virus, que es la causa de COVID-19. Este componente de anticuerpo, que es 10 veces más pequeño que un anticuerpo de tamaño completo, se ha utilizado para construir un fármaco, conocido como Ab8, para su uso potencial como terapéutico y profiláctico contra el SARS-CoV-2.
Los investigadores informan hoy (14 de septiembre de 2020) en la revista Célula que Ab8 es muy eficaz para prevenir y tratar la infección por SARS-CoV-2 en ratones y hámsteres. Su pequeño tamaño no solo aumenta su potencial de difusión en los tejidos para neutralizar mejor el virus, sino que también permite administrar el fármaco por vías alternativas, incluida la inhalación. Es importante destacar que no se une a las células humanas, una buena señal de que no tendrá efectos secundarios negativos en las personas.
Ab8 fue evaluado junto con científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (UNC) y la Rama Médica de la Universidad de Texas (UTMB) en Galveston, así como de la Universidad de Columbia Británica y la Universidad de Saskatchewan.
“Ab8 no solo tiene potencial como terapia para COVID-19, sino que también podría usarse para evitar que las personas contraigan infecciones por SARS-CoV-2”, dijo el coautor John Mellors, MD, jefe de la División de Enfermedades Infecciosas de UPMC y Pitt. “Los anticuerpos de mayor tamaño han actuado contra otras enfermedades infecciosas y se han tolerado bien, lo que nos da la esperanza de que podría ser un tratamiento eficaz para los pacientes con COVID-19 y para la protección de aquellos que nunca han tenido la infección y no son inmunes”.
John Mellors, MD, jefe de enfermedades infecciosas, UPMC y la Universidad de Pittsburgh, analiza un avance científico que es un paso importante hacia un medicamento potencial para tratar y prevenir el COVID-19. Crédito: UPMC
El pequeño componente de anticuerpo es el dominio de cadena pesada variable (VH) de una inmunoglobulina, que es un tipo de anticuerpo que se encuentra en la sangre. Se encontró “pescando” en un grupo de más de 100 mil millones de candidatos potenciales utilizando la proteína de pico SARS-CoV-2 como cebo. El Ab8 se crea cuando el dominio VH se fusiona con parte de la región de la cola de la inmunoglobulina, agregando las funciones inmunes de un anticuerpo de tamaño completo sin la masa.
Abound Bio, una empresa recientemente formada respaldada por UPMC, ha licenciado Ab8 para el desarrollo mundial.
Dimiter Dimitrov, Ph.D. Crédito: Universidad de Pittsburgh
Dimiter Dimitrov, Ph.D., autor principal del Célula publicación y director del Centro Pitt de Terapéutica de Anticuerpos, fue uno de los primeros en descubrir anticuerpos neutralizantes para el coronavirus del SARS original en 2003. En los años siguientes, su equipo descubrió anticuerpos potentes contra muchas otras enfermedades infecciosas, incluidas las causadas por MERS-CoV , virus del dengue, Hendra y Nipah. El anticuerpo contra los virus Hendra y Nipah ha sido evaluado en humanos y aprobado para uso clínico con compasión en Australia.
Los ensayos clínicos están probando convalecientes plasma – que contiene anticuerpos de personas que ya tenían COVID-19 – como tratamiento para quienes luchan contra la infección, pero no hay suficiente plasma para quienes podrían necesitarlo y no se ha demostrado que funcione.
Es por eso que Dimitrov y su equipo se propusieron aislar el gen de uno o más anticuerpos que bloquean el virus SARS-CoV-2, lo que permitiría la producción en masa. En febrero, Wei Li, Ph.D., subdirector del Centro de Pitt para Anticuerpos Terapéuticos y coautor principal de la investigación, comenzó a examinar grandes bibliotecas de componentes de anticuerpos elaborados con muestras de sangre humana y encontró múltiples candidatos a anticuerpos terapéuticos, incluido Ab8 , en tiempo récord.
Luego, un equipo del Centro de Biodefensa y Enfermedades Emergentes de la UTMB y del Laboratorio Nacional de Galveston, dirigido por Chien-Te Kent Tseng, Ph.D., probó el Ab8 utilizando el virus SARS-CoV-2 vivo. A concentraciones muy bajas, Ab8 bloqueó completamente la entrada del virus en las células. Con esos resultados en la mano, Ralph Baric, Ph.D., y sus colegas de la UNC probaron Ab8 en concentraciones variables en ratones usando una versión modificada de SARS-CoV-2. Incluso a la dosis más baja, Ab8 disminuyó 10 veces la cantidad de virus infeccioso en esos ratones en comparación con sus contrapartes no tratadas. Ab8 también fue eficaz en el tratamiento y la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en hámsteres, según lo evaluado por Darryl Falzarano, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Saskatchewan. Sriram Subramaniam, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Columbia Británica descubrieron la forma única en que Ab8 neutraliza el virus con tanta eficacia mediante el uso de sofisticadas técnicas de microscopía electrónica.
“La pandemia de COVID-19 es un desafío global que enfrenta la humanidad, pero es probable que la ciencia biomédica y el ingenio humano lo superen”, dijo Mellors, también Profesor Distinguido de Medicina, quien ocupa la Cátedra Endowed for Global Elimination of HIV and AIDS en Pitt. “Esperamos que los anticuerpos que hemos descubierto contribuyan a ese triunfo”.
Referencia: “Alta potencia de un dominio VH humano bivalente en modelos animales de SARS-CoV-2” por Wei Li, Alexandra Schäfer, Swarali S. Kulkarni, Xianglei Liu, David R. Martinez, Chuan Chen, Zehua Sun, Sarah R. Leist , Aleksandra Drelich, Liyong Zhang, Marcin L.Ura, Alison Berezuk, Sagar Chittori, Karoline Leopold, Dhiraj Mannar, Shanti S. Srivastava, Xing Zhu, Eric C. Peterson, Chien-Te Tseng, John W. Mellors, Darryl Falzarano, Sriram Subramaniam, Ralph S. Baric y Dimiter S. Dimitrov, aceptado el 31 de agosto de 2020, Célula.
DOI: 10.1016 / j.cell.2020.09.007
Otros coautores principales de esta investigación son Xianglei Liu, MD, Ph.D., de Pitt; Alexandra Schäfer, Ph.D. y David R. Martinez, Ph.D., ambos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; y Swarali S. Kulkarni, M.Sc., de la Universidad de Saskatchewan. Otros autores son Chuan Chen, Ph.D., Zehua Sun, Ph.D., Liyoung Zhang, Ph.D., todos de Pitt; Sarah R. Leist, Ph.D., de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; Aleksandra Drelich, Ph.D., de la Rama Médica de la Universidad de Texas; Marcin L. Ura, Ph.D. y Eric Peterson, MS, ambos de Abound Bio; y Alison Berezuk, Ph.D., Sagar Chittori, Ph.D., Karoline Leopold, Ph.D., Dhiraj Mannar, B.Sc., Shanti S. Srivastava, Ph.D. y Xing Zhu, Ph.D ., todos de la Universidad de Columbia Británica.
Esta investigación fue financiada por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud F32 AI152296, T32 AI007151, AI132178, AI108197 y P30CA016086, así como por UPMC; el Burroughs Wellcome Fund; un premio de Cátedra de Investigación de Excelencia de Canadá Genome BC, Canadá; Institutos Canadienses de Investigación en Salud; y Fundación Canadiense para la Innovación.
