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Nueva clase de antibióticos de acción dual activos contra una amplia gama de bacterias


Imagen de bacterias. Crédito: The Wistar Institute

Los inmuno-antibióticos de acción dual bloquean una vía esencial en las bacterias y activan la respuesta inmune adaptativa.

Los científicos del Instituto Wistar han descubierto una nueva clase de compuestos que combinan de manera única la destrucción directa de antibióticos de patógenos bacterianos resistentes a los medicamentos con una respuesta inmune rápida simultánea para combatir la resistencia a los antimicrobianos (AMR). Estos hallazgos fueron publicados el 23 de diciembre de 2020, en Naturaleza.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado a la resistencia a los antimicrobianos como una de las 10 principales amenazas mundiales para la salud pública contra la humanidad. Se estima que para 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos podrían cobrar 10 millones de vidas cada año e imponer una carga acumulada de $ 100 billones en la economía mundial. La lista de bacterias que se están volviendo resistentes al tratamiento con todas las opciones de antibióticos disponibles está creciendo y hay pocos medicamentos nuevos en proceso, lo que crea una necesidad urgente de nuevas clases de antibióticos para prevenir crisis de salud pública.

“Adoptamos una estrategia creativa de doble filo para desarrollar nuevas moléculas que puedan matar infecciones difíciles de tratar al tiempo que mejoran la respuesta inmune natural del huésped”, dijo Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., profesor asistente de Vacunas e Inmunoterapia Centro y autor principal del esfuerzo por identificar una nueva generación de antimicrobianos denominados inmuno-antibióticos de acción dual (DAIA).

Los antibióticos existentes se dirigen a funciones bacterianas esenciales, incluidas las nucleicas ácido y síntesis de proteínas, construcción de la membrana celular y vías metabólicas. Sin embargo, las bacterias pueden adquirir resistencia a los medicamentos mutando el objetivo bacteriano contra el que se dirige el antibiótico, inactivando los medicamentos o bombeándolos.

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“Razonamos que aprovechar el sistema inmunológico para atacar simultáneamente a las bacterias en dos frentes diferentes dificulta que desarrollen resistencia”, dijo Dotiwala.

Tratamiento DAIA Tinción con microscopía de fluorescencia

Tinción de microscopía de fluorescencia que muestra los efectos del tratamiento con DAIA sobre la viabilidad de las bacterias. Crédito: The Wistar Institute

Él y sus colegas se centraron en una vía metabólica que es esencial para la mayoría de las bacterias pero ausente en los humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos. Esta vía, llamada metil-D-eritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato, es responsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas. El laboratorio apuntó a la enzima IspH, una enzima esencial en la biosíntesis de isoprenoides, como una forma de bloquear esta vía y matar a los microbios. Dada la amplia presencia de IspH en el mundo bacteriano, este enfoque puede apuntar a una amplia gama de bacterias.

Los investigadores utilizaron modelos informáticos para analizar varios millones de compuestos disponibles comercialmente para determinar su capacidad para unirse a la enzima y seleccionaron los más potentes que inhibían la función de IspH como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos.

Dado que los inhibidores de IspH disponibles anteriormente no podían penetrar la pared celular bacteriana, Dotiwala colaboró ​​con el químico medicinal de Wistar, Joseph Salvino, Ph.D., profesor en el Centro de Cáncer del Instituto Wistar y coautor principal del estudio, para identificar y sintetizar la nueva IspH moléculas inhibidoras que pudieron penetrar en las bacterias.

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El equipo demostró que los inhibidores de IspH estimulaban el sistema inmunológico con una actividad y especificidad de eliminación de bacterias más potentes que los mejores antibióticos actuales cuando se probaron in vitro en aislados clínicos de bacterias resistentes a los antibióticos, incluida una amplia gama de bacterias gramnegativas y gramnegativas patógenas. bacterias positivas. En modelos preclínicos de infección bacteriana gramnegativa, los efectos bactericidas de los inhibidores de IspH superaron a los antibióticos tradicionales. Se demostró que todos los compuestos probados no eran tóxicos para las células humanas.

“La activación inmune representa la segunda línea de ataque de la estrategia DAIA”, dijo Kumar Singh, Ph.D., becario postdoctoral del laboratorio Dotiwala y primer autor del estudio.

“Creemos que esta innovadora estrategia DAIA puede representar un hito potencial en la lucha mundial contra la RAM, creando una sinergia entre la capacidad de destrucción directa de los antibióticos y el poder natural del sistema inmunológico”, se hizo eco de Dotiwala.

Referencia: “Los inhibidores de IspH matan las bacterias gramnegativas y movilizan la depuración inmunitaria” por Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman , Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino y Farokh Dotiwala, 23 de diciembre de 2020, Naturaleza.
DOI: 10.1038 / s41586-020-03074-x

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Información de la publicación: Los inhibidores de IspH matan a las bacterias Gram-negativas y movilizan el aclaramiento inmunológico ”, Nature (2020). Publicación en línea.

Coautores: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram y Meenhard Herlyn de Wistar; y Maxim Totrov de Molsoft LLC.

Trabajo apoyado por: La Fundación G. Harold y Leila Y. Mathers, fondos del Programa Commonwealth Universal Research Enhancement (CURE) y Wistar Science Discovery Fund; Los Pew Charitable Trusts apoyaron a Farokh Dotiwala con una subvención de contratación del Instituto Wistar; La Fundación de Investigación Médica Adelson y el Departamento de Defensa proporcionaron apoyo adicional. El apoyo para las instalaciones del Instituto Wistar fue proporcionado por la subvención de apoyo del centro de cáncer P30 CA010815 y la subvención para instrumentos de los Institutos Nacionales de Salud S10 OD023586.

El Instituto Wistar es un líder internacional en investigación biomédica con experiencia especial en la investigación del cáncer y el desarrollo de vacunas. Fundado en 1892 como el primer instituto independiente de investigación biomédica sin fines de lucro en los Estados Unidos, Wistar ha tenido la prestigiosa designación de Centro de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer desde 1972. El Instituto trabaja activamente para garantizar que los avances de la investigación se trasladen del laboratorio a la clínica tan rápidamente como sea posible.

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