La reprogramación celular puede revertir el envejecimiento que conduce a una disminución en las actividades y funciones de las células madre mesenquimales / estromales (MSC). Esto es algo que los científicos saben desde hace tiempo. Pero lo que no habían descubierto es qué mecanismos moleculares son responsables de esta reversión. Un estudio publicado hoy en CÉLULAS MADRE parece haber resuelto este misterio. No solo mejora el conocimiento del envejecimiento de la MSC y las enfermedades asociadas, sino que también proporciona información sobre el desarrollo de estrategias farmacológicas para reducir o revertir el proceso de envejecimiento.
El equipo de investigación, compuesto por científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison, se basó en la reprogramación celular, un enfoque comúnmente utilizado para revertir el envejecimiento celular, para establecer un modelo de células jóvenes y viejas genéticamente idénticas para este estudio. “Si bien estamos de acuerdo con los hallazgos previos en el rejuvenecimiento de las MSC por reprogramación celular, nuestro estudio va más allá para proporcionar información sobre cómo las MSC reprogramadas se regulan molecularmente para mejorar las características celulares del envejecimiento”, explicó el investigador principal, Wan-Ju Li, Ph.D., miembro de la facultad del Departamento de Ortopedia y Rehabilitación y del Departamento de Ingeniería Biomédica.
Cuando las células madre mesenquimales / estromales (MSC) envejecen, el factor de transcripción GATA6 se produce cada vez más en la célula para inducir la respuesta al envejecimiento. Mediante la reprogramación celular basada en factores de transcripción, las CMM envejecidas se rejuvenecen con una reducción de los efectos de GATA6 sobre el envejecimiento celular. Crédito: AlphaMed Press
Los investigadores comenzaron por derivar las MSC del líquido sinovial humano (SF-MSC), es decir, el líquido que se encuentra en la rodilla, el codo y otras articulaciones, y reprogramarlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Luego, volvieron a convertir estas iPSC en MSC, rejuveneciendo de hecho las MSC. “Cuando comparamos las MSC reprogramadas con las MSC parentales no rejuvenecidas, encontramos que las actividades relacionadas con el envejecimiento se redujeron enormemente en las MSC reprogramadas en comparación con las de sus líneas parentales. Esto indica una reversión del envejecimiento celular ”, dijo el Dr. Li.
A continuación, el equipo realizó un análisis de las células para determinar si había algún cambio en la expresión génica global como resultado de la reprogramación. Descubrieron que la expresión de GATA6, una proteína que desempeña un papel importante en el desarrollo intestinal, pulmonar y cardíaco, estaba reprimida en las células reprogramadas en comparación con las células de control. Esta represión condujo a un aumento en la actividad de una proteína esencial para el desarrollo embrionario llamada erizo sónico (SHH), así como en el nivel de expresión de otra proteína, FOXP1, necesaria para el desarrollo adecuado del cerebro, corazón y pulmón. “Por lo tanto, identificamos la vía GATA6 / SHH / FOXP1 como un mecanismo clave que regula el envejecimiento y el rejuvenecimiento de MSC”, dijo el Dr. Li.
“La identificación de la vía GATA6 / SHH / FOXP1 en el control del envejecimiento de las CMM es un logro muy importante”. Dijo el Dr. Jan Nolta, editor en jefe de CÉLULAS MADRE. “El envejecimiento prematuro puede frustrar la capacidad de expandir estas células prometedoras mientras se mantiene la función para uso clínico, y un mayor conocimiento sobre las vías que controlan la diferenciación y la senescencia es muy valioso”.
Para determinar cuáles de los factores de transcripción de Yamanaka (cuatro genes de reprogramación utilizados para derivar iPSC) estaban involucrados en la represión de GATA6 en las iPSC, el equipo analizó la expresión de GATA6 en respuesta a la caída de cada factor. Esto arrojó la información de que solo OCT4 y KLF4 son capaces de regular la actividad de GATA6, un hallazgo consistente con el de varios estudios previos.
“En general, pudimos demostrar que las SF-MSC experimentan cambios sustanciales en sus propiedades y funciones como resultado de la reprogramación celular. Estos cambios en iPSC-MSC indican colectivamente una mejoría del envejecimiento celular. De manera más significativa, pudimos identificar la vía de señalización GATA6 / SHH / FOXP1 como un mecanismo subyacente que controla las actividades relacionadas con el envejecimiento celular ”, dijo el Dr. Li.
“Creemos que nuestros hallazgos ayudarán a mejorar la comprensión del envejecimiento de la MSC y su importancia en la medicina regenerativa”, concluyó.
Referencia: “GATA6 regula el envejecimiento de las células madre / estromales mesenquimales humanas” por Hongli Jiao, Brian E. Walczak, Ming ‐ Song Lee, Madeleine E. Lemieux y Wan ‐ Ju Li, 30 de noviembre de 2020, CÉLULAS MADRE.
DOI: 10.1002 / tallo.3297
