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Los científicos descubren mutaciones genéticas asociadas con la demencia de inicio temprano

Los científicos descubren mutaciones genéticas asociadas con la demencia de inicio temprano


Esta imagen muestra la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y la tinción de Claudin-5 de una célula afectada. Crédito: Trinity College Dublin

Los científicos del Trinity College de Dublín anunciaron hoy un avance significativo en nuestra comprensión de una forma de demencia de aparición temprana que también puede mejorar nuestra comprensión de afecciones como Alzheimer enfermedad.

La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) es una afección muy rara caracterizada por mutaciones en un gen llamado receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R). La afección se manifiesta inicialmente con cambios psiquiátricos y de comportamiento en los pacientes, seguidos de una rápida progresión de la demencia en la tercera o cuarta década de la vida. Si bien la afección es muy rara, para las familias afectadas puede representar un diagnóstico devastador.

Como la afección implica la degeneración de la materia blanca en el cerebro, los científicos anteriormente pensaban que las células inmunes dentro del cerebro denominadas microglía eran las principales culpables de la patología de conducción observada en esta afección.

Sin embargo, el equipo de Trinity, trabajando con muestras de pacientes y modelos preclínicos, pudo demostrar que los glóbulos blancos circulantes disfuncionales eran el factor clave de la neurodegeneración.

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“Este fue fundamentalmente un proyecto de investigación traslacional, donde los datos obtenidos de muestras de pacientes informaron críticamente la dirección de nuestros estudios preclínicos. Nuestros hallazgos han arrojado luz sobre un mecanismo novedoso de neurodegeneración que, en última instancia, puede enseñarnos más sobre las formas comunes de demencia ”, dijo el Dr. Matthew Campbell, profesor asociado en Trinity.

Es importante destacar que el trabajo ha identificado que una interrupción en la función de CSF1R en pacientes, así como en modelos preclínicos, induce daño a la llamada barrera hematoencefálica (BBB). Este daño puede cambiar posteriormente la integridad de los capilares en el cerebro, provocando que se filtren y provoquen el deterioro del cerebro. Curiosamente, los glóbulos blancos disfuncionales parecen ser el principal impulsor de esta ruptura de BBB.

Relevancia para otras demencias

Desafortunadamente, actualmente no existen terapias aprobadas para afecciones como la enfermedad de Alzheimer, que se debe en parte a la falta de una comprensión sólida de los primeros iniciadores de la enfermedad. Si podemos comprender mejor cuáles son las primeras características del Alzheimer, es posible que podamos desarrollar nuevas formas de terapia que se dirijan a estas vías mecanicistas recién descubiertas.

Beta amiloide y claudina-5

Tinción de beta amiloide y claudina-5 en el cerebro de un paciente con ALSP. Crédito: Trinity College Dublin

El Dr. Conor Delaney, investigador del Irish Research Council, investigador postdoctoral y primer autor del estudio, agregó: “El aspecto más emocionante de nuestro estudio es que ahora nos hemos concentrado en un camino novedoso que hasta la fecha no se ha explorado en gran medida detalle. Además, nuestros datos sugieren que modificar la función de los glóbulos blancos puede ser terapéuticamente relevante para las condiciones neurodegenerativas progresivas “.

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Un equipo multidisciplinario de genetistas, inmunólogos, neurólogos y neuropatólogos de Trinity, el Royal College of Surgeons Ireland (RCSI), University College Cork (UCC), Sligo General Hospital y la Universidad de Gante llevó a cabo el estudio.

Si bien arrojan luz sobre una enfermedad rara que a menudo se descuida, los hallazgos podrían allanar el camino para un enfoque terapéutico dirigido para otras formas de demencia.

Al comentar sobre la importancia clínica de los hallazgos, Colin Doherty, profesor de epilepsia en Trinity, dijo: “Es absolutamente crítico que enfoquemos nuestros esfuerzos de investigación en identificar la causa subyacente de las condiciones neurodegenerativas. Estudios como estos allanarán el camino para un mejor manejo clínico de nuestros pacientes y, con suerte, nuevos medicamentos para tratar la afección “.

Referencia: 22 de diciembre de 2020, Medicina Molecular EMBO.
DOI: 10.15252 / emmm.202012889

La investigación, publicada esta semana en la revista internacional, Medicina Molecular EMBO, fue apoyado por el Irish Research Council (IRC), Science Foundation Ireland (SFI) – Future Neuro Center, la fundación del St James’s Hospital y el legado de Ellen Mayston Bates en la Trinity Foundation.

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