Experimental Drug Reverses Age-Related Cognitive Decline Within Days

Eine schnelle geistige Verjüngung bei alten Mäusen deutet darauf hin, dass altersbedingte Verluste weitgehend reversibel sein können.

Laut einer neuen Studie von Wissenschaftlern der UC San Francisco können bereits wenige Dosen eines experimentellen Arzneimittels altersbedingte Einbußen des Gedächtnisses und der geistigen Flexibilität bei Mäusen rückgängig machen. Es wurde bereits in Laborstudien gezeigt, dass das Medikament namens ISRIB die Gedächtnisfunktion Monate nach einer traumatischen Hirnverletzung (TBI) wiederherstellt, kognitive Beeinträchtigungen beim Down-Syndrom umkehrt, lärmbedingten Hörverlust verhindert, bestimmte Arten von Prostatakrebs bekämpft und sogar verbessert Erkenntnis bei gesunden Tieren.

In der neuen Studie, die am 1. Dezember 2020 im Open-Access-Journal veröffentlicht wurde eLifeDie Forscher zeigten eine rasche Wiederherstellung der jugendlichen kognitiven Fähigkeiten bei gealterten Mäusen, begleitet von einer Verjüngung der Gehirn- und Immunzellen, die zur Erklärung der Verbesserung der Gehirnfunktion beitragen könnte.

“Die extrem schnellen Auswirkungen von ISRIB zeigen zum ersten Mal, dass ein wesentlicher Bestandteil der altersbedingten kognitiven Verluste eher durch eine Art reversible physiologische” Blockade “als durch eine dauerhaftere Degradation verursacht werden kann”, so Susanna Rosi, PhD, Lewis und Ruth Cozen Chair II und Professor in den Abteilungen für Neurologische Chirurgie sowie für Physiotherapie und Rehabilitationswissenschaften.

“Die Daten deuten darauf hin, dass das gealterte Gehirn nicht, wie allgemein angenommen, dauerhaft wesentliche kognitive Fähigkeiten verloren hat, sondern dass diese kognitiven Ressourcen immer noch vorhanden sind, aber irgendwie blockiert wurden, gefangen von einem Teufelskreis aus zellulärem Stress”, fügte Peter Walter hinzu. PhD, Professor an der UCSF-Abteilung für Biochemie und Biophysik und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. “Unsere Arbeit mit ISRIB zeigt einen Weg, diesen Kreislauf zu durchbrechen und kognitive Fähigkeiten wiederherzustellen, die im Laufe der Zeit abgeschottet wurden.”

Könnte ein Neustart der zellulären Proteinproduktion den Schlüssel zum Altern und zu anderen Krankheiten darstellen?

Walter hat zahlreiche wissenschaftliche Auszeichnungen erhalten, darunter die Breakthrough-, Lasker- und Shaw-Preise für seine jahrzehntelangen Studien zu zellulären Stressreaktionen. ISRIB, das 2013 in Walters Labor entdeckt wurde, startet die Proteinproduktionsmaschinerie der Zellen neu, nachdem sie durch eine dieser Stressreaktionen gedrosselt wurde – einen zellulären Qualitätskontrollmechanismus, der als integrierte Stressreaktion bezeichnet wird (ISR; ISRIB steht für ISR InhiBitor).

Das ISR erkennt normalerweise Probleme mit der Proteinproduktion in einer Zelle – ein potenzielles Zeichen für eine Virusinfektion oder krebsfördernde Genmutationen – und bremst daraufhin die Proteinsynthesemaschinerie der Zelle. Dieser Sicherheitsmechanismus ist entscheidend, um sich schlecht benehmende Zellen auszusortieren. Wenn er jedoch in einem Gewebe wie dem Gehirn in der Ein-Position steckt, kann dies zu ernsthaften Problemen führen, da Zellen die Fähigkeit verlieren, ihre normalen Aktivitäten auszuführen, haben Walter und Kollegen herausgefunden.

Insbesondere kürzlich durchgeführte Tierstudien von Walter und Rosi, die durch frühzeitige philanthropische Unterstützung durch die Rogers Family Foundation ermöglicht wurden, haben eine chronische ISR-Aktivierung in die anhaltenden kognitiven und Verhaltensdefizite bei Patienten nach TBI einbezogen, indem gezeigt wurde, dass bei Mäusen eine kurze ISRIB vorliegt Die Behandlung kann den ISR neu starten und die normale Gehirnfunktion fast über Nacht wiederherstellen.

Die kognitiven Defizite bei TBI-Patienten werden oft mit vorzeitigem Altern verglichen, was Rosi und Walter dazu veranlasste, sich zu fragen, ob die ISR auch einem rein altersbedingten kognitiven Rückgang zugrunde liegen könnte. Es ist bekannt, dass das Altern die zelluläre Proteinproduktion im ganzen Körper beeinträchtigt, da sich die vielen Beleidigungen des Lebens häufen und Stressfaktoren wie chronische Entzündungen die Zellen abnutzen, was möglicherweise zu einer weit verbreiteten Aktivierung des ISR führt.

“Wir haben gesehen, wie ISRIB die Kognition bei Tieren mit traumatischer Hirnverletzung wiederherstellt, was in vielerlei Hinsicht einer beschleunigten Version des altersbedingten kognitiven Rückgangs gleicht”, sagte Rosi, Leiterin der neurokognitiven Forschung am UCSF Brain and Spinal Injury Center und Mitglied des UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Es mag wie eine verrückte Idee erscheinen, aber zu fragen, ob das Medikament die Symptome des Alterns selbst umkehren kann, war nur ein logischer nächster Schritt.”

Verbessert die Kognition, steigert die Funktion von Neuronen und Immunzellen

In der neuen Studie trainierten Forscher unter der Leitung von Rosi-Laborpostdoc Karen Krukowski, PhD, gealterte Tiere, um aus einem wässrigen Labyrinth zu entkommen, indem sie eine versteckte Plattform fanden, eine Aufgabe, die für ältere Tiere normalerweise schwer zu lernen ist. Aber Tiere, die während des dreitägigen Trainingsprozesses kleine tägliche Dosen ISRIB erhielten, konnten die Aufgabe ebenso erfüllen wie jugendliche Mäuse, viel besser als gleichaltrige Tiere, die das Medikament nicht erhielten.

Die Forscher testeten dann, wie lange diese kognitive Verjüngung anhielt und ob sie sich auf andere kognitive Fähigkeiten übertragen lässt. Einige Wochen nach der ersten ISRIB-Behandlung trainierten sie dieselben Mäuse, um ihren Weg aus einem Labyrinth zu finden, dessen Ausgang sich täglich änderte – ein Test der mentalen Flexibilität für gealterte Mäuse, die wie Menschen dazu neigen, sich zunehmend in ihren Wegen festzusetzen. Die Mäuse, die drei Wochen zuvor eine kurze ISRIB-Behandlung erhalten hatten, zeigten noch jugendliche Leistungen, während unbehandelte Mäuse weiter kämpften.

Um zu verstehen, wie ISRIB die Gehirnfunktion verbessern könnte, untersuchten die Forscher die Aktivität und Anatomie von Zellen im Hippocampus, einer Gehirnregion mit einer Schlüsselrolle für Lernen und Gedächtnis, nur einen Tag nachdem sie den Tieren eine Einzeldosis ISRIB gegeben hatten. Sie fanden heraus, dass häufige Signaturen des neuronalen Alterns buchstäblich über Nacht verschwanden: Die elektrische Aktivität der Neuronen wurde lebhafter und reagierte auf Stimulation, und die Zellen zeigten eine robustere Konnektivität mit den Zellen um sie herum, während sie gleichzeitig die Fähigkeit zeigten, stabile Verbindungen miteinander zu bilden, die normalerweise nur in zu sehen sind jüngere Mäuse.

Die Forscher untersuchen weiterhin genau, wie die ISR die Wahrnehmung bei Alterung und anderen Erkrankungen stört, und um zu verstehen, wie lange die kognitiven Vorteile von ISRIB anhalten können. Unter anderen Rätseln, die durch die neuen Erkenntnisse aufgeworfen wurden, ist die Entdeckung, dass ISRIB auch die Funktion der T-Zellen des Immunsystems verändert, die ebenfalls anfällig für altersbedingte Funktionsstörungen sind. Die Ergebnisse legen einen anderen Weg nahe, auf dem das Medikament die Wahrnehmung bei gealterten Tieren verbessern und Auswirkungen auf Krankheiten von haben könnte Alzheimer auf Diabetes, der mit einer erhöhten Entzündung in Verbindung gebracht wurde, die durch ein alterndes Immunsystem verursacht wird.

“Das war sehr aufregend für mich, weil wir wissen, dass das Altern einen tiefgreifenden und anhaltenden Effekt auf T-Zellen hat und dass diese Veränderungen die Gehirnfunktion im Hippocampus beeinträchtigen können”, sagte Rosi. “Im Moment ist dies nur eine interessante Beobachtung, aber es gibt uns eine sehr aufregende Reihe von biologischen Rätseln, die wir lösen müssen.”

Breite Effekte veranschaulichen die “Serendipität” der Grundlagenforschung

Rosi und Walter wurden von der Neurowissenschaftlerin Regis Kelly, PhD, Geschäftsführerin des QB3-Biotech-Innovationszentrums der Universität von Kalifornien, vorgestellt, nachdem Walters Studie von 2013 gezeigt hatte, dass das Medikament die kognitiven Fähigkeiten bei gesunden Mäusen sofort zu verbessern schien. Für Rosi implizierten die Ergebnisse dieser Studie ein abgeschottetes kognitives Potenzial im Gehirn, das das Molekül irgendwie freisetzte, und sie fragte sich, ob dieser zusätzliche kognitive Schub Patienten mit neurologischen Schäden durch traumatische Hirnverletzungen zugute kommen könnte.

Die Labore haben sich zusammengetan, um die Frage an Mäusen zu untersuchen, und waren erstaunt über das, was sie fanden. ISRIB hat nicht nur einige der kognitiven Defizite bei Mäusen mit traumatischer Hirnverletzung ausgeglichen, sondern sie auch gelöscht. “Das war noch nie zuvor gesehen worden”, sagte Rosi. „Das Mantra auf dem Gebiet war, dass Hirnschäden dauerhaft sind – irreversibel. Wie könnte eine einzige Behandlung mit einem kleinen Molekül sie über Nacht verschwinden lassen? “

Weitere Studien zeigten, dass Neuronen im gesamten Gehirn von Tieren mit traumatischer Hirnverletzung vom ISR gründlich blockiert werden. Durch die Verwendung von ISRIB zum Lösen dieser Bremsen kehren die Gehirnzellen sofort zu ihrem normalen Geschäft zurück. In jüngerer Zeit haben Studien an Tieren mit sehr leichten repetitiven Hirnverletzungen – ähnlich wie bei Profisportlern, die über viele Jahre hinweg viele leichte Gehirnerschütterungen hatten – gezeigt, dass ISRIB ein erhöhtes Risikoverhalten umkehren kann, das mit einer Schädigung der Selbstkontrollkreise in der Frontalrinde verbunden ist.

„Hinzu kommt, dass Karens neue Ergebnisse bei alternden Mäusen einfach unglaublich sind. Es kommt nicht oft vor, dass Sie einen Medikamentenkandidaten finden, der so viel Potenzial und Versprechen zeigt “, fügte Walter hinzu. “Dieses Projekt zeigt auch die Macht der UCSF-Community – Susanna und ich kannten uns nicht und lebten in verschiedenen Welten, bis Regis Kelly uns zusammenbrachte und diese starke Verbindung herstellte, die keiner von uns zuvor erkannt hatte.”

“Erstaunliche Durchbrüche wie dieser erfordern mehr als die Brillanz und die experimentellen Fähigkeiten von Susanna und Peter”, sagte Kelly. “Sie brauchen auch Spender wie die Rogers Family Foundation, die bereit sind, die Lücke zwischen großartiger Grundlagenforschung und Produkten zu schließen, die für die Gesellschaft von großem Nutzen sein könnten.”

ISRIB wurde von Calico, einem Unternehmen in South San Francisco, Kalifornien, lizenziert, das sich mit der Biologie des Alterns befasst, und die Idee, das ISR auf die Behandlung von Krankheiten auszurichten, wurde von vielen anderen Pharmaunternehmen aufgegriffen, sagt Walter.

Man könnte denken, dass eine Störung des ISR, eines kritischen zellulären Sicherheitsmechanismus, sicherlich schwerwiegende Nebenwirkungen haben würde, aber bisher haben die Forscher in all ihren Studien keine beobachtet. Dies ist wahrscheinlich auf zwei Faktoren zurückzuführen, sagt Walter. Erstens sind nur wenige Dosen ISRIB erforderlich, um die ungesunde, chronische ISR-Aktivierung wieder in einen gesünderen Zustand zu versetzen. Danach kann sie normal auf Probleme in einzelnen Zellen reagieren. Zweitens hat ISRIB praktisch keine Wirkung, wenn es auf Zellen angewendet wird, die das ISR in seiner stärksten Form aktiv einsetzen – beispielsweise gegen eine aggressive Virusinfektion.

Beide Faktoren machen das Molekül natürlich weniger anfällig für negative Nebenwirkungen – und attraktiver als potenzielles Therapeutikum. “Es scheint fast zu schön, um wahr zu sein, aber mit ISRIB scheinen wir einen Sweet Spot für die Manipulation des ISR mit einem idealen therapeutischen Fenster erreicht zu haben”, sagte Walter.

Referenz: „Der kognitive Verstärker kleiner Moleküle kehrt den altersbedingten Gedächtnisverlust bei Mäusen um“ von Karen Krukowski, Amber Nolan, Elma S. Frias, Morgane Boone, Gonzalo Ureta, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini, Edward Elizarraras, Luz Delgado, Sebastian Bernales, Peter Walter und Susanna Rosi, 1. Dezember 2020, eLife.
DOI: 10.7554 / eLife.62048

Autoren: Andere Autoren der Studie waren Amber Nolan, Elma S. Frias, Morgane Boone, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini und Edward Elizarraras von UCSF; und Gonzalo Ureta, Luz Delgado und Sebastian Bernales von der Fundación Ciencia & Vida in Santiago, Chile. Bernales ist auch Mitarbeiter von Praxis Biotech, LLC.

Finanzierung: Die Studie wurde durch die weiterhin großzügige Unterstützung der Rogers Family Foundation sowie des UCSF Weill Innovation Award, der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH R01AG056770) und des National Institute on Aging (NIA F32AG054126) unterstützt. Nationales Zentrum zur Förderung der translationalen Wissenschaften (NCATS TL1 TR001871); ANID-Projekt AFB 170004; Nationales Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfall (NINDS K08NS114170) und Howard Hughes Medical Institute (HHMI).

Angaben: Gonzalo Ureta arbeitet bei Fundacion Ciencia & Vida und erhält eine Teilfinanzierung von Praxis Biotech. Sebastian Bernales ist Mitarbeiter von Praxis Biotech. Peter Walter ist ein Erfinder des US-Patents 9708247 der Regenten der University of California, das ISRIB und seine Analoga beschreibt. Die Rechte an der Erfindung wurden von UCSF an Calico lizenziert.