Un nuevo estudio muestra que las proteínas se vuelven bioquímicamente adictas a interacciones complejas sin adaptación.
Un nuevo estudio en el Universidad de Chicago ha demostrado que las estructuras de proteínas elaboradas se acumulan a lo largo del tiempo, incluso cuando no tienen ningún propósito, porque una propiedad bioquímica universal y el código genético obligan a la selección natural a conservarlas. El trabajo fue publicado el 9 de diciembre de 2020, en Naturaleza.
La mayoría de las proteínas de nuestras células forman complejos específicos con otras proteínas, un proceso llamado multimerización. Al igual que otros tipos de complejidad en biología, se suele pensar que los multímeros persisten durante el tiempo evolutivo porque confieren algún beneficio funcional favorecido por la selección natural.
“Cómo evoluciona la complejidad es una de las grandes preguntas de la biología evolutiva”, dijo el autor principal Joseph Thornton, PhD, profesor de genética humana y ecología y evolución en la Universidad de Chicago. “La explicación clásica es que deben existir estructuras elaboradas porque confieren algún beneficio funcional al organismo, por lo que la selección natural impulsa estados de complejidad cada vez mayores. Claramente, en algunos casos la complejidad es adaptativa, como la evolución del ojo: los ojos complejos ven mejor que los simples. Pero a nivel molecular, encontramos que existen otros mecanismos simples que impulsan la acumulación de complejidad “.
El equipo de investigación, dirigido por Thornton y el becario postdoctoral de la Universidad de Chicago, Georg Hochberg, PhD, se propuso estudiar la evolución de la multimerización en una familia de proteínas llamadas receptores de hormonas esteroides, que se ensamblan en pares (llamados dímeros).
Utilizaron una técnica llamada reconstrucción de proteínas ancestrales, una especie de “viaje en el tiempo” molecular, dijo Thornton, que les permitió recrear proteínas antiguas en el laboratorio y examinar experimentalmente cómo se vieron afectadas por mutaciones que ocurrieron hace cientos de millones de años.
Para su sorpresa, descubrieron que las proteínas antiguas no funcionaban de manera diferente cuando se ensamblaban en un dímero que si nunca hubieran evolucionado para dimerizarse. No había nada útil o beneficioso en la formación del complejo.
La explicación de por qué la forma dimérica del receptor ha persistido durante 450 millones de años resultó ser sorprendentemente simple. “Estas proteínas gradualmente se volvieron adictas a su interacción, aunque no tienen nada de útil”, explicó Hochberg, quien ahora es líder de grupo en el Instituto Max Planck en Marburg, Alemania. “Las partes de la proteína que forman la interfaz donde los socios se unen entre sí acumularon mutaciones que eran tolerables después de la evolución del dímero, pero que habrían sido deletéreas en el estado individual. Esto hizo que la proteína fuera totalmente dependiente de la forma dimérica y ya no pudiera retroceder. La complejidad inútil se afianzó, esencialmente para siempre “.
Los investigadores demostraron que los principios bioquímicos, genéticos y evolutivos simples hacen inevitable el atrincheramiento de los complejos moleculares. Los genes que codifican cada proteína están sujetos a una lluvia constante de mutaciones durante generaciones, muchas de las cuales interrumpirían la capacidad de la proteína para plegarse y funcionar correctamente. Una forma de selección natural llamada selección purificadora elimina estas mutaciones deletéreas de la población.
Una vez que una proteína evoluciona para multimerizarse, las partes que forman la interfaz pueden acumular mutaciones que serían perjudiciales si la proteína estuviera en el estado solo, siempre que puedan ser toleradas en el multímero. Luego, la selección purificadora afianza la forma compleja, evitando un retorno al estado de solitario.
Los investigadores demostraron que una regla simple y universal de la bioquímica subyace en el atrincheramiento. Las proteínas se componen de aminoácidos, que pueden ser solubles en agua o hidrófobos, lo que significa que se disuelven fácilmente en aceite pero no en agua. Por lo general, las proteínas se pliegan de modo que los aminoácidos solubles en agua estén en el exterior y los aminoácidos hidrófobos en el interior. Las mutaciones que hacen que la superficie de una proteína sea más soluble en aceite perjudican su plegamiento, por lo que la selección purificadora las elimina si ocurren en proteínas solas.
Sin embargo, si la proteína evoluciona para multimerizarse, esos aminoácidos hidrófobos en la superficie de la interfaz se ocultan del agua y se vuelven invisibles para la selección purificadora. El multímero se afianza entonces, porque volver al estado solo expondría la interfaz ahora soluble en aceite y perjudicial.
Este “trinquete hidrofóbico” parece ser universal. Los investigadores analizaron una base de datos masiva de estructuras de proteínas, incluidos cientos de dímeros y proteínas individuales relacionadas, y encontraron que la gran mayoría de las interfaces se han vuelto tan hidrofóbicas que la forma dimérica está profundamente arraigada.
Este mecanismo, que opera sobre miles de proteínas durante cientos de millones de años, podría impulsar la acumulación gradual de muchos complejos inútiles dentro de las células.
“Algunos complejos seguramente tienen funciones importantes, pero incluso esos estarán arraigados por el trinquete hidrofóbico, haciéndolos más difíciles de perder de lo que serían de otra manera”, dijo Hochberg. “Con el trinquete funcionando constantemente en segundo plano, nuestras células probablemente han acumulado una gran cantidad de complejos atrincherados, muchos de los cuales nunca desempeñaron una función útil, o dejaron de hacerlo hace mucho tiempo”.
Las direcciones futuras incluyen investigar si las interacciones distintas de la multimerización pueden ser el resultado del atrincheramiento. “Esta fue una historia sobre proteínas que se dimerizan con otras copias de sí mismas, que es un proceso muy común”, dijo Thornton. “Pero hay muchas otras interacciones en las células, y creemos que es posible que algunas de ellas se hayan acumulado durante la evolución debido a un tipo similar de dependencia adquirida de la complejidad molecular”.
Referencia: “Un trinquete hidrofóbico atrinchera complejos moleculares” por Georg KA Hochberg, Yang Liu, Erik G. Marklund, Brian PH Metzger, Arthur Laganowsky y Joseph W. Thornton, 9 de diciembre de 2020, Naturaleza.
DOI: 10.1038 / s41586-020-3021-2
El estudio, “Un trinquete hidrofóbico afianza complejos moleculares”, fue apoyado por una beca de Chicago y los Institutos Nacionales de Salud (R01GM131128 y R01GM121931). Otros autores incluyen a Brian PH Metzger de la Universidad de Chicago, Yang Liu y Arthur Laganowsky de la Universidad Texas A&M, y Erik G. Marklund de la Universidad de Uppsala.
