La red transómica incluye vías reguladoras que son específicas para ratones obesos y aquellas específicas para ratones sanos. La codificación de colores resalta las vías que responden a la glucosa solo en ratones de peso normal (WT, azul), solo ratones obesos (ob / ob, rojo), vías en común (verde) y vías que reaccionan de manera opuesta en obesos y normales. ratones de peso (rosa). CRÉDITO: Toshiya Kokaji, CC-BY, publicado por primera vez en Science Signaling, DOI: 10.1126 / scisignal.aaz1236
La red transómica muestra que los ratones obesos que modelan la diabetes tipo 2 trazan un camino diferente para responder a la glucosa que sus compañeros sanos.
Las células sanas y las células con diabetes tipo 2 utilizan vías completamente diferentes para controlar los niveles de azúcar en sangre, según los resultados de un estudio en ratones. Los investigadores utilizaron un enfoque transómico, combinando datos de genes (transcriptómica) y metabolitos (metabolómica) para identificar y conectar los muchos procesos separados involucrados en la respuesta a la glucosa.
“Ya se conocen muchas vías reguladoras de la diabetes. Lo que hemos hecho es mapear el panorama total de la regulación de la diabetes ”, dijo el profesor Shinya Kuroda, líder del Laboratorio de Biología de Sistemas de la Universidad de Tokio. El equipo de Kuroda mapeó previamente las diferentes vías de señalización celular activadas en respuesta a concentraciones altas o bajas de insulina.
“Esperábamos solo pequeñas diferencias entre la red reguladora de salud y diabetes, pero descubrimos que eran totalmente diferentes”, dijo Kuroda.
Los ratones obesos carecen de la mayor parte de la respuesta rápida a la glucosa que se encuentra en el metabolismo saludable, y en cambio dependen de métodos mucho más lentos, como cambiar la expresión genética.
Construyendo una red transómica de respuesta a la glucosa
Después de ingerir una comida o una bebida azucarada, la insulina activa las células para permitir que las moléculas de glucosa pasen de la sangre a las células, donde la glucosa se descompone y se convierte en energía. En la diabetes tipo 2, las células se vuelven insensibles a la insulina, por lo que la glucosa permanece en la sangre y causa niveles altos de azúcar en sangre prolongados, conocidos como hiperglucemia.
Décadas de investigación sobre la diabetes han revelado que muchas vías de señalización se activan cuando la glucosa está dentro de la célula. Muchas de esas vías involucran enzimas y pequeñas moléculas llamadas metabolitos, que son en sí mismas productos de vías metabólicas.
El equipo de Kuroda estudió ratones sanos y una cepa de ratón con una mutación genética que hace que los ratones coman en exceso y desarrollen diabetes en la edad adulta. Todos los ratones bebieron agua azucarada y luego los investigadores esperaron entre 20 minutos y cuatro horas antes de tomar muestras de sangre y disecar su hígado. El hígado es un sitio importante del metabolismo de la glucosa tanto en ratones como en humanos.
Los investigadores utilizaron una amplia gama de experimentos para identificar moléculas que cambiaban en respuesta a la glucosa.
Después de recopilar los datos, los investigadores buscaron en bases de datos científicas información sobre cualquier molécula sensible a la glucosa que hubieran identificado en sus mediciones. El conocimiento de las bases de datos permitió a los investigadores conectar estas moléculas individuales a redes de vías de señalización intercelular.
Trans-omics permite a los investigadores convertir una larga lista de medidas discretas en una amplia red de conocimientos sobre cómo reaccionan las células a la glucosa.
El análisis se complicó por el hecho de que las bases de datos científicas son altamente especializadas, con diferentes bases de datos dedicadas a tipos individuales de moléculas. Por ejemplo, una base de datos sobre genes no está conectada a una base de datos sobre enzimas.
El investigador asociado del proyecto Toshiya Kokaji, primer autor de la publicación de investigación, estima que se necesitaron cuatro años para completar el análisis de datos y construir la red transómica.
“Ahora que la tubería está definida, podemos completar el análisis de datos y la construcción de la red transómica en uno o dos años”, dijo Kokaji.
Los investigadores construyeron un mapa transómico de cinco capas con información sobre la señalización de la insulina, factores de transcripción (tipos de proteínas que regulan la actividad genética), enzimas, reacciones metabólicas y metabolitos.
Mapeo de las diferentes respuestas de glucosa de las células
La codificación por colores de las moléculas que responden a la glucosa que se midieron en ratones sanos u obesos reveló las vías de señalización muy diferentes que utilizan.
Los ratones sanos responden rápidamente a la glucosa utilizando enzimas y metabolitos producidos como subproductos del metabolismo de la glucosa, volviendo a los niveles normales de azúcar en sangre en aproximadamente una hora.
Los ratones obesos carecen de la mayor parte de esta respuesta rápida y, en cambio, cambian la expresión de algunos genes durante varias horas y producen diferentes moléculas para hacer frente a la glucosa.
Este enfoque más lento y muy diferente en ratones obesos se ajusta a la comprensión típica de la diabetes como el deterioro global del control metabólico. Además, el enfoque utilizado en ratones obesos requiere que las células gasten más energía en comparación con las rutas específicas y especializadas que se activan en las células sanas.
Los investigadores esperan que los datos contenidos en la red transómica permitan a la comunidad investigadora encontrar nuevas vías de señalización celular para explorar, tanto en general como para el metabolismo específico de la glucosa.
El equipo de investigación planea continuar su análisis transómico de la respuesta de la glucosa agregando capas adicionales de información a la red y estudiando la respuesta de la glucosa en otros tipos de células que consumen grandes cantidades de glucosa, como las células musculares.
Referencia: “El análisis transómico revela ejes de regulación genética y alostéricos para el metabolismo hepático alterado que responde a la glucosa asociado con la obesidad” por Toshiya Kokaji, Atsushi Hatano, Yuki Ito, Katsuyuki Yugi, Miki Eto, Keigo Morita, Satoshi Ohno, Masashi Fujii, Ken-ichi Hironaka1, Riku Egami, Akira Terakawa, Takaho Tsuchiya, Haruka Ozaki, Hiroshi Inoue, Shinsuke Uda, Hiroyuki Kubota, Yutaka Suzuki, Kazutaka Ikeda, Makoto Arita, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Kuroda, 1 de diciembre de 2020, Señalización científica.
DOI: 10.1126 / scisignal.aaz1236
Este artículo de investigación es un estudio experimental revisado por pares con ratones publicado en Señalización científica. Colaboradores de todo Japón en el Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas, la Universidad de Keio, la Universidad de Tsukuba, la Universidad de Kanazawa y la Universidad de Kyushu también contribuyeron a esta investigación.
