Preklinik bir çalışmaya göre, Alzheimer’daki hafıza fonksiyonunu eski haline getirmek mümkün olabilir.
Beyin dergisinde bugün ( 22 Ocak) yayınlanan bir araştırma, Alzheimer hastalığı (AD) konusunda nihayetinde geç dönemlerde hastalığın bir özelliği olan hafıza kaybını tersine çevirmeyi mümkün kılan yeni bir yaklaşım ortaya koymaktadır.
Buffalo bilim adamlarının Üniversitede oluşturduğu ekip, epigenetik denilen DNA dizileri dışındaki genetik etkilerden kaynaklanan genetik değişimlere odaklanarak, AD’nin hayvan modelinde bellek düşüşünü tersine çevirmenin mümkün olduğunu bulmuştur.
UB, Jacobs Tıp Fakültesi ve Biyomedikal Bilimler’de Fizyoloji ve Biyofizik anabilim dalında ayrıcalıklı bir profesör olan Zhen Yan, ‘Bu yazıda sadece hafıza kaybına katkıda bulunan epigenetik faktörleri belirlemekle kalmayıp, aynı zamanda bunları geçici olarak AD’nin bir hayvan modelinde tersine çevirmenin yollarını bulduk’ demiştir.
Araştırma, ailesel AD için gen mutasyonlarını taşıyan fare modellerinde (ailenin birden fazla üyesinin hastalığa sahip olduğu durumlarda) ve AD hastalarından ölüm sonrası beyin dokularında yapılmıştır.
AD’nin epigenetik anormallikler ile bağlantısı
AD, epigenetik değişikliklerle sonuçlanan, gen ekspresyonu değişikliklerine neden olan yaşlanma gibi hem genetik hem de çevresel risk faktörlerinden kaynaklanır, ancak bunun nasıl gerçekleştiği hakkında çok az şey bilinmektedir.
Yan, AD’deki epigenetik değişikliklerin temel olarak daha sonraki aşamalarda, hastaların son zamanlarda öğrenilen bilgileri tutamadıklarını ve çarpıcı olarak dramatik bilişsel gerileme gösterdiklerini söylemiştir. Bilişsel düşüşün temel bir nedeni, öğrenme ve kısa süreli hafıza için kritik olan glutamat reseptörlerinin kaybıdır.
Yan, ‘Alzhemier hastalığında, frontal korteksteki birçok glutamat reseptörü alt ünitesinin duyarlılığının azaldığını ve çalışma hafızasını bozan uyarıcı sinyalleri bozduğunu tespit ettik’ demiştir.
Araştırmacılar, glutamat reseptörlerinin kaybının, AD’de yükselen, baskıcı histon modifikasyonu olarak bilinen epigenetik bir işlemin sonucu olduğunu buldular. Bunu hem çalıştıkları hayvan modellerinde, hem de AD hastalarının ölüm sonrası dokusunda gördüler.
Yan, histon değiştiricilerin, bir hücrenin transkripsiyonel sistemine genetik materyalin nasıl erişeceğini kontrol eden kromatinin yapısını değiştirdiğini açıklamıştır.
Yan, ‘ Bu AD bağlantılı anormal histon modifikasyonu, gen ekspresyonunu baskılayan, glutamat reseptörlerini azaltan, sinaptik fonksiyon kaybına ve hafıza açıklarına neden olan şeydir’ demiştir.
Potansiyel ilaç hedefleri
Yan, baskıcı histon modifikasyonunun enzimler tarafından kontrol veya katalize edilmesinden dolayı, bu sürecin, potansiyel ilaç hedeflerini ortaya çıkartmasının anlaşıldığını belirtmiştir.
Yan, ‘ Çalışmamız yalnızca epigenetik değişiklikler ile AD arasındaki ilişkiyi ortaya koymakla kalmıyor, aynı zamanda glutamat reseptörlerini restore etmek için epigenetik enzimleri hedefleyerek, bilişsel işlev bozukluğunu düzeltebileceğimizi tespit ettik ’ demiştir.
AD hayvanlarına, baskıcı histon modifikasyonunu kontrol eden enzimi inhibe etmek için tasarlanan bileşikler üç kez enjekte edilmiştir.
‘AD hayvanlarına bu enzim inhibitörünü verdiğimizde, tanıma hafızası, mekânsal hafıza ve çalışma hafızasının değerlendirilmesiyle bilişsel fonksiyonun kurtarıldığını onayladık. Böylesi dramatik bilişsel iyileşmeyi görmek bizi şaşırttı’ demiştir.
‘Aynı zamanda frontal kortekste glutamat reseptörü ekspresyonu ve fonksiyonunun geri kazanıldığını gördük’ diye belirtmiştir.
İyileştirmeler bir hafta sürmüştür; gelecekteki çalışmalar, beyne daha etkili bir biçimde nüfuz eden ve bu nedenle daha uzun süreli bileşikler geliştirmeye odaklanacaktır.
Epigenetik avantaj
Yan, AD gibi beyin hastalıklarının genelde poligenetik hastalıklar olduğunu açıklamış, birçok genin dahil olduğu ve her genin mütevazı bir etkiye sahip olduğunu belirtmiştir. Epigenetik süreçlerin, sadece bir geni değil bir çok geni kontrol ettiği için, epigenetik bir yaklaşımın avantajlı olduğunu söylemiştir.
‘Epigenetik bir yaklaşım, hücreleri toplu halde normal durumlarına geri yükleyecek ve karmaşık beyin fonksiyonunu geri kazandıracak bir gen ağını düzeltebilir’ açıklamasını yapmıştır.
Yan, ‘Glutamat reseptörü ekspresyonu ve fonksiyonunun anormal epigenetik düzenlenmesinin, Alzheimer hastalığında bilişsel düşüşe katkıda bulunduğunu gösteren kanıtlar sağladık’ demiştir ve ‘AD ‘deki düzensiz genlerin çoğu, spesifik epigenetik enzimleri hedefleyerek normalleştirirse, bilişsel işlev ve davranışı eski haline getirmek mümkün olacaktır’ diye belirtmiştir.
Bu çalışma, AD için yeni tedavi stratejilerine odaklanan 2 milyon dolarlık Ulusal Sağlık Enstitüleri hibesi ile finanse edilmiştir.
UB ortak yazarları: Yan Zheng; Aiyi Liu; Dr. Zi-Jun Wang ; Dr. Qing Cao,
Lin Lin; Kaijie Ma; Freddy Zhang; Dr. Jing Wei ; Dr. Emmanuel Matas; Dr. Jia Cheng
Diğer yazarlar: Chongqing Tıp Fakültesinden Dr. Guo-Jun Chen ve Pekin Beyin hastalıkları Enstitüsü, Capital Medikal Üniversitesinden Dr. Xiaomin Wang
Kaynak: https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awy354/5298257
